Los síntomas del «Covid19» coinciden al 100% con los de radiación aguda. La sintomatología es idéntica.

Introducción

«Uno de los mayores errores de la Medicina moderna ha sido definir la Covid19 como una nueva enfermedad causada por un nuevo y presunto coronavirus a día de hoy, inexistente. Todo el cuadro clínico resultante ya estaba perfectamente recogido en la literatura científica como un Síndrome de Radiación Aguda Sirva este artículo donde se estudia que los puntos en común» respecto a la sintomatología son coincidentes al 100%. Si además añades grafeno, tienes el cocktail perfecto puesto que este nanomaterial es un receptor de radiación electromagnética.» – www.laquintacolumna.net.


Radiation Research (m_1938-5404-197-3)Puntos en común entre COVID-19 y lesiones por radiación.

https://meridian.allenpress.com/radiation-research/article/195/1/1/446280/Commonalities-Between-COVID-19-and-Radiation


A medida que surgen los componentes multisistémicos de COVID-19, se pueden trazar etiologías paralelas entre la infección por SARS-CoV-2 y las lesiones por radiación. Si bien algunas personas infectadas con SARS-CoV-2 se presentan asintomáticas, otras presentan síntomas leves que pueden incluir fiebre, tos, escalofríos y síntomas inusuales como pérdida del gusto y el olfato y enrojecimiento de las extremidades (p. de daño de microvasos). Otros alarman a los proveedores de atención médica con la aparición extrema y rápida de indicadores de mortalidad de alto riesgo que incluyen el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), hipercoagulación multiorgánica, hipoxia y daño cardiovascular. Los investigadores están reorientando rápidamente su ciencia para abordar este enigmático virus que parece revelarse de nuevas formas sin discriminación. A medida que los investigadores comienzan a identificar marcadores tempranos de enfermedad, la identificación de hilos comunes con otras patologías puede proporcionar algunas pistas. Curiosamente, años de investigación en el campo de la biología de la radiación documentan la naturaleza multiorgánica compleja de otro estado de enfermedad que se produce después de la exposición a altas dosis de radiación: el síndrome de radiación aguda (ARS). La inflamación es un actor común clave en COVID-19 y ARS, y provoca el daño multisistémico que altera drásticamente la homeostasis biológica. Ambas condiciones inician una tormenta de citocinas, con un aumento de moléculas proinflamatorias similares y una disminución de otras moléculas antiinflamatorias. Estos cambios se manifiestan en una variedad de formas, con un impacto de salud demostrablemente mayor en pacientes que tienen condiciones médicas subyacentes. El impacto humano potencialmente dramático del ARS ha guiado la ciencia que ha identificado muchos biomarcadores de exposición a la radiación, estableció estrategias de gestión médica para ARS y condujo al desarrollo de contramedidas médicas para su uso en caso de una emergencia de salud pública por radiación. Estos esfuerzos ahora se pueden aprovechar para ayudar a dilucidar los mecanismos de acción de las lesiones por COVID-19. Además, esta intersección entre COVID-19 y ARS puede apuntar a enfoques que podrían acelerar el descubrimiento de tratamientos para ambos.

El mundo se encuentra actualmente en las garras de una pandemia global. Hasta el 10 de septiembre de 2020, se han notificado en todo el mundo más de 50 millones de casos de COVID-19, la enfermedad causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). A la vanguardia de las actividades de investigación dirigidas a combatir el COVID-19 se encuentra el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) dentro de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. En abril de 2020, el NIAID publicó el Plan estratégico del NIAID para la investigación de COVID-19 2describiendo los esfuerzos del NIAID para comprender mejor el SARS-CoV-2 y acelerar el desarrollo de herramientas biomédicas seguras. El plan es un documento bien definido que se centra en cuatro prioridades de investigación: mejorar el conocimiento fundamental de SARS-CoV-2 y COVID-19; apoyar el desarrollo de diagnósticos y ensayos; caracterizar y probar terapias; y desarrollar vacunas seguras y eficaces contra el SARS-CoV-2. En el documento se describe un plan de investigación detallado para cada área prioritaria.

La novedad de la nueva enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) se destaca por el hecho de que no existen terapias aprobadas o autorizadas por la FDA específicas para los coronavirus. La ruta tradicional de desarrollo de fármacos para terapias (y herramientas de diagnóstico) puede ser un proceso de años con hitos que requieren grandes recursos para alcanzar. Sin embargo, la urgencia de la pandemia de COVID-19 enfatiza la necesidad de un rápido desarrollo y prueba de candidatos terapéuticos y de diagnóstico prometedores. Se están explorando enfoques para acelerar el proceso de desarrollo en otras áreas de la ciencia donde se pueden investigar tendencias superpuestas. Las terapias desarrolladas para otras indicaciones clínicas podrían potencialmente reutilizarse para tratar COVID-19; algunas de esas posibilidades se discuten en esta revisión. Igualmente, Las características patológicas y la forma de progresión de otras indicaciones similares a COVID-19 podrían dilucidar cómo mitigar y tratar esta enfermedad de manera efectiva. En esta revisión, describimos los paralelismos observados entre COVID-19 y los efectos biológicos de la lesión por radiación que incluyen componentes inmediatos y a largo plazo: el síndrome de radiación aguda (ARS) y los efectos retardados de la exposición a la radiación aguda (DEARE).

El Programa de Contramedidas Nucleares y de Radiación (RNCP) dentro del NIAID es uno de esos programas en los que el trabajo científico es relevante para la respuesta al COVID-19. El RNCP se inició en 2004, con la misión de apoyar la investigación para desarrollar contramedidas médicas para diagnosticar (biodosimetría) y tratar las lesiones por radiación que conducen a ARS y DEARE a raíz de una emergencia de salud pública por radiación. Las marcadas similitudes entre COVID-19 y las lesiones por radiación descritas en esta revisión tienen un fundamento importante: la respuesta inflamatoria. Varios productos actualmente en desarrollo dentro del RNCP para tratar la exposición a la radiación operan al atacar la inflamación que puede provocar daño tisular. De hecho, los enfoques desarrollados para tratar la fibrosis pulmonar y el daño vascular inducidos por la radiación merecen ser investigados y se analizan aquí en el contexto de la COVID-19.

Aquí destacamos algunos de los sistemas y áreas inmunológicas afectadas tanto por el COVID-19 como por la exposición aguda a la radiación, aunque en diferentes niveles. En ambos casos, el resultado es un daño sistémico que puede dañar muchas partes del cuerpo, incluido el sistema vascular, los pulmones, el corazón, los riñones, el hígado, el intestino, los ojos y el cerebro. Independientemente del órgano objetivo, la hiperactivación de las vías inmunogénicas está en el corazón de la respuesta del cuerpo para superar el SARS-CoV-2 y la exposición aguda a la radiación ( 1). Las citocinas son producidas por una variedad de células inmunitarias (es decir, macrófagos, linfocitos B, linfocitos T y mastocitos) y células no inmunitarias (es decir, endoteliales, fibroblastos y estromales). En circunstancias normales, las citoquinas tienen una vida media corta y actúan como mediadores locales dentro de un microambiente; por lo tanto, las citoquinas circulantes en la sangre están por debajo del límite de detección de la mayoría de los kits de análisis disponibles en el mercado ( 2 ). Esta compleja red de comunicación proporciona a un sistema inmunitario sano las señales adecuadas para montar una respuesta proporcionada contra un agente infeccioso o estímulos inflamatorios. En otros casos, la reacción es tan fuerte que los niveles de citoquinas circulantes aumentan, lo que resulta en una «tormenta de citoquinas» (también llamada hipercitoquinemia 3) o una sobreacción del sistema inmunitario que crea una respuesta inflamatoria generalizada que puede provocar daño tisular sistémico. La tormenta de citocinas es el nexo entre la infección por SARS-CoV-2 y la exposición a la radiación; ambos resultan en una inflamación sistémica que causa estragos en el cuerpo ( 1 , 3 ).

Una gran cantidad de literatura temprana ha descrito el síndrome de tormenta de citoquinas (CSS) en pacientes con COVID-19 ( 415 ). Por ejemplo, en un estudio de 50 pacientes, los niveles de expresión de 14 de las 48 citocinas estudiadas se asociaron con la gravedad y la progresión de la enfermedad, y la proteína 10 inducida por interferón (IFN)-γ y la proteína quimiotáctica de monocitos-3 se observaron como excelentes predictores de la progresión de la enfermedad. ( 16 ). También se observaron aumentos en el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y la interleucina-6 (IL-6) debido a la sobreactivación de las células T ( 17 ). Otro estudio retrospectivo con 3939 pacientes muestra formas leves y graves de la enfermedad de COVID-19 que dan como resultado cambios en los subconjuntos de leucocitos circulantes y la secreción de citoquinas ( 8). En particular, Vaninov et al . señaló que los niveles altos persistentes de tres citocinas (CXCL10, CCL7 y antagonista del receptor de IL-1) se asociaron con un aumento de la carga viral, pérdida de la función pulmonar, lesión pulmonar y un desenlace fatal ( 12 ). Con base en este tipo de hallazgos de niveles elevados de citocinas específicas, en junio de 2020, la FDA emitió una Autorización de uso de emergencia (EUA) para una prueba de diagnóstico in vitro basada en la medición de los niveles circulantes de IL-6 en suero o plasma para el manejo de pacientes. con COVID-19 4(discutido con más detalle a continuación). Sin embargo, las tecnologías emergentes que miden las «firmas de citoquinas» demuestran la variabilidad entre sujetos y resaltan la necesidad de desarrollar tratamientos personalizados basados ​​en estos datos.

Como se observó con COVID-19, muchas células también liberan citocinas después de la exposición a la radiación, incluidas las células endoteliales, los fibroblastos, las células inmunitarias y las células parenquimatosas. Se cree que la interacción y la activación temprana de reacciones inflamatorias que involucran proteínas en la cascada de citocinas, como el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento transformante (TGF), el factor de necrosis tumoral (TNF-α) y las interleucinas (IL), son responsables de QUERIDA. Las citocinas y quimiocinas que atraen a las células inmunitarias y conducen a la inflamación incluyen IL-1α e IL-6. Las células inflamatorias provocan muchos otros cambios, como la muerte celular, la promoción de la fibrosis y la inflamación del tejido. Estas citoquinas están involucradas tanto en reacciones tempranas como tardías, como las principales citoquinas en la respuesta de las células de la piel a la radiación ionizante, e incluyen IL-1, IL-6,18 ). Las citoquinas se pueden agrupar ampliamente como citoquinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1α y β, IL-17; factor de crecimiento endotelial angiogénico/vascular (VEGF), TNF-α y FGF; antiinflamatorios IL-4, IL-10 y TGF-β; IL-6 y TGF-β profibróticos; IL-2, IL-4 e IL-7 inmunes; y CSF1 hematopoyético, GM-CSF, IL-3 y EPO ( 19 ). Curiosamente, la persistencia de citoquinas inflamatorias, quimioquinas y factores de crecimiento, como TGF-β, IFN-γ, ET-1, IL-4, IL-13, conducen a la fibrosis pulmonar ( 20 ). En particular, la IL-6, que parece ser un actor clave en la respuesta al SARS-CoV-2, también se altera después de la irradiación; sin embargo, su papel en la lesión pulmonar inducida por radiación aún no está claro ( 21 ).

Además de la tormenta de citoquinas, la desregulación del sistema renina-angiotensina (RAS) juega un papel fundamental en la patogenia de la COVID-19 ( 22 ) y la exposición a la radiación. La vía RAS, que regula el sistema de regulación de fluidos del cuerpo, depende de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y ACE2. ACE regula la presión arterial, los niveles de agua y sodio, así como la inflamación, la proliferación y la vasoconstricción. ACE2, el receptor diana del SARS-CoV-2, participa en la degradación de AngII para producir Ang 1-7 y luego a angiotensina 1-5, que es el péptido efector ( 23). ACE2 se puede encontrar en una variedad de órganos (p. ej., corazón, riñón, tejido adiposo, células del músculo liso vascular, tejido cerebral, testículos, tracto gastrointestinal (GI), etc.). Juntos, ACE/ACE2 promueven la vasodilatación para reducir la presión arterial y mantener la homeostasis del RAS. ACE2 se expresa en todo el cuerpo, por lo que no sorprende que desempeñe muchas funciones fisiológicas, que se extienden más allá de su capacidad para reducir la presión arterial. Estos incluyen protección cardíaca y pulmonar por ACE2. Un estudio con ratones realizado por Imai et al . muestra que AngII, regulada al alza por ACE, provoca insuficiencia pulmonar grave a través del receptor AT1a, mientras que ACE2 y los receptores AT2 protegen contra la lesión pulmonar. El grupo demostró que la ACE2 humana recombinante exógena reduce la insuficiencia pulmonar aguda en ratones knockout para ACE2 y de tipo salvaje ( 24 ,25 ), y afecta la desregulación GI y las complicaciones diabéticas ( 26 ). Como el SARS-CoV-2 ( 27 ) se une a ACE2, es posible que los receptores ACE2 estén regulados a la baja, lo que provoca un desequilibrio en el RAS ( 28 ).

Tanto los desequilibrios de citoquinas como de RAS pueden tener implicaciones en el desarrollo de lesiones pulmonares y de otros órganos tanto por COVID-19 ( 3 , 22 , 27 ) como por exposición a radiación ionizante ( 29 , 30 ), aunque la interacción es compleja y no se comprende completamente. En general, la infección por SARS-CoV-2 ( 31 ) y la exposición a la radiación ionizante ( 31 ) desencadenan citocinas proinflamatorias (p. ej., IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18 , IL-33, TNF-α, TGF-β, etc.). En el caso de la COVID-19, el pulmón es el objetivo inicial más prevalente y, en algunos casos, la lesión progresa a neumonitis ( 32 , 33) al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Esta respuesta inflamatoria crónica aumentada crea un entorno profibrótico que produce fibrosis a largo plazo seguida de disfunción orgánica. De manera similar, la exposición a la radiación también puede provocar fibrosis pulmonar ( 3436 ) así como lesiones en otros órganos ( 3739 ).

La vasculatura también es el objetivo del SARS-CoV-2, como lo demuestra la prevalencia de eventos trombóticos sistémicos ( 40 ), endotelitis (inflamación endotelial) ( 41 ) y “dedos de los pies de COVID” (lo que sugiere disfunción de microvasos en las extremidades) ( 42 , 43 ). Se ha demostrado que el virus infecta directamente las células endoteliales ( 41 ), y su posterior desregulación probablemente explica las muchas coagulopatías y trombosis vasculares que se han observado en pacientes con COVID-19. Recientemente, Zamboni ( 44) describió la COVID-19 como una enfermedad vascular, en la que las células endoteliales emergen como un objetivo potente para el SARS-CoV-2, mientras que el endotelio se denomina «el eje» de la patogenia de la COVID-19, orquestando la tormenta de citoquinas y el daño a múltiples órganos ( 45 ). En casos severos, esta disfunción ha provocado accidentes cerebrovasculares ( 46 ) y otras afecciones cardiovasculares ( 47 ). De manera similar, la exposición aguda a la radiación provoca lesiones vasculares ( 48 ) a través de la apoptosis y la senescencia de las células endoteliales, así como a través de un aumento de las moléculas de adhesión celular ( 49 ) y la desregulación de la homeostasis de la coagulación ( 50 ).

Otro objetivo común del SARS-CoV-2 y la exposición aguda a la radiación es la vía de la piroptosis o la muerte celular programada dependiente de la caspasa-1 de las células eucariotas. La piroptosis es un mecanismo por el cual el sistema inmunitario innato del cuerpo elimina los patógenos y promueve una respuesta inmunitaria adaptativa. La caspasa-1 inicia la inflamación que da como resultado la formación de poros en la membrana plasmática de las células infectadas por patógenos, lo que permite la entrada de agua y provoca hinchazón y lisis osmótica. Además, la caspasa-1 promueve la escisión del ADN cromosómico y la condensación nuclear. La caspasa-1 es activada por los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores tipo NOD (NLR) presentes en las células inmunitarias, como los macrófagos o las células epiteliales, que detectan señales de peligro extracelulares e intracelulares producidas por patógenos o lesiones tisulares. Esta red de comunicación celular da como resultado una cascada inflamatoria iniciada por vías dependientes de NF-κB, proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y factor regulador de interferón (IRF), que activan IFN-α/β, TNF-α/β, IL -12, IL-6, IL-8 y pro-IL-1β. La vía de la piroptosis también está implicada en la muerte de las células inmunitarias (p. ej., en el bazo) después de una exposición aguda a la radiación.51 , 52 ). Además, la vía de señalización de NF-κB/TNF-α también se activa en respuesta a la radiación ionizante, lo que da como resultado una cascada de citoquinas similar. De hecho, un estudio publicado recientemente mostró que la piroptosis puede desempeñar un papel en la inflamación y fibrosis pulmonar inducida por la radiación ( 53 ).

Biomarcadores en fisiopatología de COVID-19 y lesiones por radiación

Existe una notable similitud en el patrón de respuesta de los biomarcadores a la infección por SARS-CoV-2 y la exposición a la radiación. Se observan cambios significativos en los biomarcadores hematológicos, químicos, inflamatorios e inmunitarios en pacientes con COVID-19 y irradiados. Aunque el insulto (infección o exposición aguda a la radiación) es muy diferente, las patologías subsiguientes convergen en la disfunción multiorgánica (MOD), lo que resulta en falla multiorgánica (MOF) y mortalidad. Los biomarcadores únicos para cada insulto, como la disfunción del olfato para COVID-19, o los enfoques citogenéticos, genómicos o metabolómicos para la biodosimetría de radiación no se discuten aquí.

Hematología

El enfoque clásico de la hematología se ha convertido en una herramienta valiosa para predecir el resultado, así como para estratificar y manejar a los pacientes con COVID-19 ( 5459 ). Por ejemplo, un análisis retrospectivo comparó los recuentos de hemocitos (neutrófilos, linfocitos y plaquetas; o «puntuación NLP») y encontró una fuerte correlación entre la puntuación NLP y la progresión de la enfermedad de COVID-19, mientras que otro estudio publicado observó una disminución de linfocitos asociada con la gravedad de la COVID-19 ( 60 , 61 ). Además, Chen et al.. realizó un estudio retrospectivo en 548 pacientes y observó que los recuentos de linfocitos, subconjuntos de células T, eosinófilos y plaquetas disminuyeron notablemente, especialmente en pacientes graves/críticos y mortales. El aumento del recuento de neutrófilos y la proporción de neutrófilos a linfocitos predominaron en los casos graves/críticos o en los que no sobrevivieron ( 61 ). A partir de estudios separados, se observó que un aumento en la proporción de neutrófilos a linfocitos (NLR) es una señal de advertencia temprana para COVID-19 grave ( 59 , 62 , 63). Estos datos están respaldados por los hallazgos de un estudio publicado de 75 pacientes de Suzhuo, China, con infección confirmada por COVID-19; Los índices hematológicos anormales comunes de COVID-19 al ingreso incluyeron hiperfibrinogenemia, linfopenia, elevación del dímero D y leucopenia, que fueron significativamente diferentes entre los grupos de COVID-19 leve/moderado y grave. Además, el cambio dinámico de NLR y el nivel de dímero D puede distinguir los casos graves de COVID-19 de los leves/moderados ( 64 ).

Los datos hematológicos podrían refinarse aún más para interrogar a una población de células individuales (como linfocitos o plaquetas) que arrojaron una correlación significativa con la progresión y la gravedad de COVID-19. Un metanálisis de 3099 pacientes de 24 estudios diferentes mostró que los pacientes a los que no les fue bien tenían recuentos bajos de linfocitos (diferencia media de -361,06/µl) en comparación con los pacientes que tuvieron buenos resultados ( 65 ). Otros investigadores también informaron que la linfopenia es un biomarcador clave en pacientes con COVID-19 ( 6668 ); Terpos et al . ( 68) se refirió a la linfopenia como “un hallazgo de laboratorio cardinal, con potencial pronóstico”, instando a la necesidad de una evaluación longitudinal de los parámetros para seguir la dinámica de la progresión de la enfermedad. La trombocitopenia también se observa comúnmente entre los pacientes hospitalizados con COVID-19 y un recuento bajo de plaquetas se asocia con una mayor mortalidad ( 57 , 6974). Se plantea la hipótesis de que el SARS-CoV-2 infecta tanto las células de la médula ósea como las plaquetas a través del receptor CD13, lo que induce la inhibición del crecimiento y la apoptosis. Esta entrada interrumpe la hematopoyesis, lo que resulta en trombocitopenia. Otra causa de trombocitopenia se atribuye a la lesión pulmonar debida a la activación, agregación y retención de plaquetas en el pulmón. La formación de trombos en el sitio de la lesión pulmonar conduce a una menor producción de plaquetas y un mayor consumo ( 75 , 76 ). Curiosamente, en la mayoría de los casos, las disminuciones de plaquetas no alcanzaron un nivel en el que se produjera un sangrado espontáneo.

Como se ha visto en los pacientes con COVID-19, la exposición a la radiación también provoca profundas perturbaciones hematológicas en humanos, así como en modelos animales irradiados, caracterizados por granulocitopenia, linfopenia y trombocitopenia ( 7781 ). A diferencia de COVID-19, las disminuciones significativas en los neutrófilos, además de otras citopenias, son un sello distintivo del ARS ( 82 ). El SEARCH (Sistema de Evaluación y Archivo de Accidentes Radiológicos basado en Historiales de Casos) ( 82) contiene 824 casos clínicos de 81 accidentes por radiación en 19 países y permite un análisis detallado del curso temporal del ARS, con la intención de estudiar todos los aspectos médicos del ARS y derivar protocolos de tratamiento médico para las víctimas de accidentes por radiación (MEdical TREatment ProtocOLs; METREPOL ) ( 83 ). El síndrome hematopoyético puede caracterizarse por la cinética del recuento de granulocitos ( 84 ). El sitio web de Administración médica de emergencia por radiación (REMM) 5 brinda orientación sobre cómo clasificar a las víctimas de accidentes por radiación en función de la cinética de agotamiento de los linfocitos. Se ha demostrado que la cinética del agotamiento de los linfocitos está directamente relacionada con la dosis de radiación absorbida de 0,5 a 10 Gy ( 85-87). Además, la proporción de neutrófilos a linfocitos se ha empleado para determinar la exposición a la dosis de radiación ( 8890 ). Curiosamente, el agotamiento de plaquetas por sí solo no se ha utilizado para determinar la dosis de radiación, aunque la trombocitopenia se correlaciona directamente con la dosis de radiación y la utilización de plaquetas en los sitios de sangrado activo.

Biomarcadores séricos

Los pacientes con COVID-19 moderado y grave mostraron un aumento significativo en los niveles de amiloide sérico A (SSA), proteína C reactiva (CRP) que se correlacionó positivamente con la neumonía por COVID-19 ( 24 ) y los niveles de albúmina sérica (ALB) ( P < 0,05) ( 62 ). La radiación también induce aumentos en el proteoma sérico y urinario. La PCR y la amilasa sérica suelen estar elevadas después de la exposición a la radiación ( 9193 ). En el accidente de criticidad en Tokaimura, los tres pacientes presentaron amilasa sérica elevada ( 94 ). Se informó que los niveles de CRP se correlacionan con el resultado clínico en pacientes expuestos a la radiación durante el accidente nuclear de Chernobyl ( 95). A partir de un estudio publicado que identificó 260 proteínas sensibles a la radiación ( 96 ), Partridge et al . ( 97 ) redujo el panel a los niveles de IL-6, IL-1β, TNF-α y TGF-β como fuertemente correlacionados con la irradiación, con IL-6 emergiendo como el mejor marcador para COVID-19 y exposición aguda a la radiación.

electrolitos

Se observa desequilibrio electrolítico con potasio, calcio, cloruro y sodio reducidos en pacientes con COVID-19 ( 72 , 76 , 98 ). El análisis combinado de datos sobre electrolitos séricos confirma que la hiponatremia, la hipopotasemia y la hipocalcemia están asociadas con la gravedad de la COVID-19; sin embargo, los autores advirtieron que se necesita información adicional, como las concentraciones de calcio, los niveles de albúmina sérica y el estado de líquidos de los pacientes, para una interpretación precisa de los hallazgos de laboratorio ( 99). Curiosamente, los autores establecen una correlación entre el desequilibrio electrolítico y la progresión de la enfermedad COVID-19 y MOF. El SARS-CoV-2 se une a su receptor huésped, ACE2, y reduce la expresión de ACE2, lo que lleva a un aumento de la angiotensina II, lo que puede provocar un aumento de la excreción de potasio por parte de los riñones y provocar hipopotasemia, mientras que se supone que la angiotensina II plasmática es un mediador del ARDS y MOF resultante visto en un número significativo de pacientes con COVID-19 ( 100 ). Otra causa de pérdida de electrolitos en pacientes con COVID-19 se atribuye a causas gastrointestinales como diarrea y emesis ( 101 ). Los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) de EE. UU. han descrito un desequilibrio electrolítico similar, acompañado de diarrea y emesis, debido al daño y la interrupción del intestino después de la exposición a la radiación ( 102, 103 ).

Biomarcadores inmunes

Los recuentos de linfocitos proporcionan una instantánea rápida del pronóstico de los pacientes con COVID-19. Profundizar en los subconjuntos de linfocitos proporciona una comprensión más clara del estado inmunitario del paciente, con valor diagnóstico y pronóstico ( 104 ). En un estudio de 103 pacientes, se informó una disminución significativa en las poblaciones de células T. En particular, los recuentos de células CD3 + , CD4 + , CD8 + y NK disminuyeron, y la relación CD4 + /CD8 + aumentó en los pacientes con COVID-19 en comparación con los controles sanos ( 105 ). En otros estudios publicados, se observó una correlación entre la gravedad de la enfermedad y la reducción de las subunidades de células T ( 61 , 66), así como disminuciones en el número de células B ( 106 ).

Los cambios persistentes en el sistema inmunitario después de la exposición a la radiación se manifiestan como anomalías en las poblaciones y funciones linfoides ( 107 ). Los estudios de radiación han documentado cambios inmediatos en los subconjuntos de células T ( 108 ) y células B ( 109 ) relacionados con la dosis de radiación. En particular, el agotamiento de las células CD8 + se ha correlacionado con la radiación absorbida en dosis bajas ( 110 ). En los sobrevivientes de la bomba atómica (bomba A), una disminución en las poblaciones de células T auxiliares CD4, atenuaron la función de las células T, así como un aumento en las poblaciones de células B, lo que podría provocar una inflamación a largo plazo. También se ha informado una reducción dependiente de la dosis de radiación en la población de células CD4 + ( 111 ,112 ). Si bien estas métricas no se utilizan para monitorear la progresión de la enfermedad, son indicaciones de la disfunción inmunitaria continua que se observa en los pacientes después de la exposición a la radiación ( 113 ).

disfunción vascular

El análisis histológico de COVID-19 ha demostrado que la presencia de SARS-CoV-2 dentro de las células endoteliales se asoció con grupos de células inflamatorias, lo que sugiere que la infección inicia la endotelitis en todo el cuerpo humano, lo que lleva a una disfunción sistémica macro y microcirculatoria en los lechos vasculares ( 44 ). VEGF-D se observó como un biomarcador procoagulante indirecto de la progresión de COVID-19 ( 114 ) y angiopoyetina-2 (un marcador para la activación endotelial), se asoció con disfunción microvascular ( 115 ). Se informó que las anomalías vasculares, como el engrosamiento vascular, detectado por tomografía computarizada (TC) torácica, están significativamente asociadas con COVID-19, en comparación con la neumonía no relacionada con COVID-19 (59 % versus 22 %, P < 0,001) (116 ). En última instancia, la endoteliopatía converge con las coagulopatías asociadas con COVID-19; un estudio publicado recientemente mostró una elevación significativa en los marcadores de activación de plaquetas y células endoteliales con una mortalidad fuertemente correlacionada con el antígeno del factor de von Willebrand (VWF) y la trombomodulina plasmática ( 117 ).

También se ha informado disfunción vascular como resultado de la exposición a la radiación. De las 28 personas que murieron dentro de los 98 días posteriores al incidente de criticidad de Chernobyl, las muertes se atribuyeron a reacciones cutáneas, gastrointestinales y pulmonares, pero la mayoría de las muertes se caracterizaron por problemas circulatorios, con una alta incidencia de edema y hemorragias focales ( 118 ).). Después del accidente de la planta nuclear de Tokaimura en Tokai, Japón, Akashi analizó el posible papel de la inflamación y la hemorragia en la MOF inducida por radiación. En una revisión de 110 historias de casos de accidentes por radiación que abarcan desde 1945 hasta 2000, los autores analizaron MOF después de la irradiación corporal total (TBI) y afirmaron que “. . .la sintomatología de la afectación de los sistemas de órganos podría atribuirse no solo a la fisiopatología de los sistemas de renovación celular que cambian rápidamente, sino, de igual o mayor importancia, al sistema vascular y, específicamente, a los componentes endoteliales”. ( 119). El objetivo principal de la lesión por radiación de la vasculatura es la célula endotelial. La fase aguda del daño ocurre de horas a semanas después de la irradiación y se caracteriza por hinchazón endotelial, permeabilidad vascular y edema, adhesión e infiltración de linfocitos y apoptosis ( 52 ). Los biomarcadores vasculares inducidos por radiación incluyen señales inflamatorias, marcadores de adhesión y activación endotelial y marcadores protrombicos ( 48 , 120 , 121 ), similares a los informados para COVID-19.

A partir del 10 de septiembre de 2020, la FDA autorizó EUA para más de 150 pruebas de diagnóstico molecular individuales para el SARS-CoV-2. Como muestra, del 4 de febrero de 2020 al 18 de junio de 2020, un total de 85 pruebas recibieron la autorización de la EUA, que incluyeron 37 pruebas para la detección de ácidos nucleicos del SARS-CoV-2 y una prueba de diagnóstico de antígenos, con condiciones requeridas para los fabricantes. y laboratorios autorizados. 6 De manera similar, a mediados de junio de 2020, la FDA había autorizado más de 20 pruebas de biomarcadores serológicos, con la advertencia de “referirse siempre a las instrucciones de uso completas para poner estas estimaciones en el contexto adecuado y comprender cómo usarlas e interpretarlas”. estas pruebas.” El 2 de junio de 2020, la FDA autorizó la única prueba in vitroprueba diagnóstica para el manejo de pacientes con COVID-19, que se basa en medir los niveles de IL-6 circulante en estos pacientes. En marcado contraste, la FDA no ha aprobado/autorizado ninguna prueba de biodosimetría de radiación.

A medida que se dispone de más información, es cada vez más evidente que el COVID-19 no es solo una aflicción pulmonar, sino una enfermedad multiorgánica. Curiosamente, muchos síntomas, así como la patogenia subyacente en esta lesión multiorgánica causada por el SARS-CoV-2, son similares a la lesión multiorgánica causada por la exposición aguda a la radiación ionizante. En un incidente nuclear, todo el cuerpo de una persona puede estar expuesto a grandes dosis de radiación ionizante dañina, mientras que el SARS-CoV-2 solo puede infectar células que coexpresan la enzima convertidora de angiotensina 2 y la serina proteasa transmembrana 2 (TMPRSS2). La presencia de estas proteínas en una amplia variedad de tipos de células en todo el cuerpo, como las células epiteliales de las vías respiratorias, las células epiteliales alveolares, los macrófagos pulmonares y las células endoteliales vasculares ( 122 , 123), enterocitos absorbentes del íleon y colon ( 124 ), explica el daño generalizado causado por la infección ( 124 ). De hecho, se ha detectado ARN del SARS-CoV-2 en esputo, hisopos nasales, saliva, heces, sangre, lágrimas, orina y líquido cefalorraquídeo ( 125-128 ) . A pesar de las diferencias en la causa inicial de la lesión, la inflamación sistémica y la coagulopatía, incluida la coagulación intravascular diseminada (CID), son características tanto de la COVID-19 ( 123 , 129-131 ) como de la lesión aguda por radiación, con piroptosis ( 51 , 53 ,  131 , 132 ) y trampas extracelulares de neutrófilos (133 , 134 ) que se encuentra en ambos. Como se señaló en los pacientes con COVID-19, los pacientes con ARS hematopoyético desarrollan linfopenia, trombocitopenia y neutropenia debido al daño de la médula ósea ( 135 ), lo que posiblemente contribuya aún más al daño y la falla de múltiples órganos. Estos procesos de enfermedad que se encuentran tanto en COVID-19 como en los síndromes de radiación aguda y retardada pueden causar directamente o exacerbar aún más la lesión y la patogénesis en múltiples sistemas de órganos ( Fig. 1 ). De hecho, el síndrome inflamatorio multisistémico en niños con COVID-19 se ha descrito recientemente y afecta a una amplia gama de órganos y sistemas ( 136 ).

FIG. 1
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Panel A: Esquema que muestra los sistemas de órganos humanos afectados por la exposición a la radiación y comprende los síndromes de radiación agudos y retardados (Publicado y modificado con permiso; con licencia de ClipArt ETC: https://bit.ly/3mHcyvG ). Panel B: Una lista representativa de síntomas extrapulmonares observados en COVID-19 (infección por SARS-CoV-2) ( 353 ). Imagen del coronavirus publicada y modificada, con permiso, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia ( https://at.virginia.edu/32MutJv ).

La enfermedad y los síntomas pulmonares son la presentación más común de COVID-19 y la insuficiencia respiratoria es la causa de muerte más común en aquellos con enfermedad de COVID-19 ( 98 , 137 ), mientras que el daño pulmonar en pacientes irradiados es un efecto posterior (en comparación con el hematológico). y manifestaciones gastrointestinales). No obstante, estas lesiones también pueden ser graves y provocar la muerte ( 138 , 139 ). En pacientes con COVID-19 se observa neumonitis y posterior descenso de los niveles de oxígeno en la sangre ( 98 , 123 , 140 ), así como después de la irradiación, que a menudo progresa a fibrosis pulmonar ( 36 , 139). Al igual que con el daño pulmonar observado en pacientes con COVID-19, también se observó fibrosis en el seguimiento a largo plazo de pacientes con síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) ( 141 ). Se observa un aumento de neutrófilos locales, citocinas y otros factores inmunitarios en pacientes con COVID-19 con daño pulmonar ( 32 , 33 ) , y también en pacientes y modelos animales de exposición aguda a la radiación ( 34-36 ) . Estos factores también pueden contribuir a la neumonitis y brindar más apoyo a la hipótesis de que la lesión pulmonar observada en pacientes con COVID-19 puede progresar a fibrosis pulmonar.

Si bien los síntomas pulmonares son los más comunes en pacientes con COVID-19, los síntomas gastrointestinales también son comunes. Las náuseas, los vómitos y la diarrea son síntomas comunes tanto en pacientes con COVID-19 como irradiados. En un estudio publicado de 651 pacientes en China, se encontró que el 11,4 % de los pacientes experimentaron al menos un síntoma gastrointestinal ( 142 ), mientras que en otro estudio, el 5 % y el 3,8 % de los pacientes hospitalizados con COVID-19 experimentaron náuseas/vómitos y diarrea, respectivamente ( 143 ). Además, el ARN del SARS-CoV-2 a menudo se encuentra en muestras de heces de pacientes con y sin síntomas gastrointestinales ( 144 ), lo cual no es sorprendente dado que ACE2 se expresa en todo el intestino y se expresa conjuntamente con TMPRSS2 en enterocitos en el íleon y el colon. ( 124). Además, recientemente se descubrió que el SARS-CoV-2 infecta enterocitos in vitro ( 145 ). El daño y los síntomas intestinales que se observan en el COVID-19 no parecen ser tan extremos como los que se observan en el GI-ARS, donde mueren las células madre de las criptas, lo que lleva a la pérdida de la función e integridad del GI, causando no solo náuseas, vómitos y diarrea, sino también también hemorragia, endotoxemia, infección bacteriana e incluso la muerte ( 34 , 146 ). Sin embargo, la participación de la microbiota intestinal no debe pasarse por alto en ninguno de los dos procesos patológicos. Si bien aún no se conoce el efecto de la infección por SARS-CoV-2 en el microbioma intestinal, un microbioma intestinal saludable puede haber contribuido a una respuesta inmunitaria exitosa, pero no demasiado inflamatoria, y a acelerar la recuperación de otras enfermedades respiratorias (147 ). Curiosamente, se ha demostrado que los trasplantes de microbiota fecal aumentan la supervivencia en un modelo de ratón con irradiación letal ( 148 ).

Otro órgano de preocupación es el corazón. Aunque la coagulopatía que se observa tanto en la COVID-19 como en el ARS puede contribuir a la miocardiopatía y la insuficiencia circulatoria, también se observa una remodelación directa del tejido cardíaco en ambos procesos patológicos. Se han observado isquemia cardíaca, inflamación, fibrosis y engrosamiento de la pared en pacientes con COVID-19 ( 149 , 150 ) y después de la irradiación, aunque depende de la dosis y el tiempo después de la irradiación ( 151 , 152 ). Tanto la infección por SARS-CoV-2 como la radiación aumentan el riesgo de infarto de miocardio; un estudio de China informó que el 7 % de los casos fatales tenían solo daño miocárdico e insuficiencia circulatoria sin insuficiencia respiratoria ( 137). Los estudios de sobrevivientes de la bomba atómica han demostrado que el riesgo de enfermedades cardiovasculares aumenta un 14 % por cada Gy de exposición ( 153 ). Los efectos a corto y largo plazo del daño cardíaco por ambos procesos patológicos son motivo de preocupación.

Además, se han observado síntomas que indican daño al sistema nervioso central en pacientes con COVID-19 y aquellos con ARS. Se ha informado dolor de cabeza, desorientación, disfunción cognitiva, ataxia, convulsiones, pérdida del conocimiento, así como otros síntomas en pacientes que recibieron altas dosis letales de radiación ( 135 ) y en pacientes adultos y jóvenes con COVID-19 ( 126 , 154 , 155 ). La radiación causa daño vascular e inflamación que provoca hemorragia y edema ( 156 ) y puede aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular ( 157 ). De manera similar, el daño cerebral en COVID-19 podría deberse a una respuesta inflamatoria sistémica y coagulopatía, lo que lleva a un accidente cerebrovascular y otros problemas ( 158), o puede deberse directamente a una infección del tejido cerebral, ya que se ha encontrado ARN del SARS-CoV-2 en el líquido cefalorraquídeo y en el tejido cerebral después de la autopsia ( 159 ). El daño cerebral debido a la infección o irradiación por SARS-CoV-2 puede iniciar o exacerbar el daño a otros órganos, incluida la insuficiencia respiratoria o circulatoria ( 159 ). Además, existe cierta evidencia de que la exposición a la radiación puede causar problemas psicológicos a largo plazo ( 160 ), y dadas las similitudes entre la inflamación y la coagulopatía del sistema nervioso central inducidas por la radiación y las observadas en la COVID-19, los efectos neurológicos y psicológicos a largo plazo pueden ser próximo

Varios estudios publicados han esbozado las manifestaciones cutáneas de la COVID-19. Estos síntomas aparecen en diferentes momentos de la progresión de la enfermedad, ya sea al inicio de la enfermedad o después de la hospitalización ( 161 ), y dependen de la gravedad (leve o grave) de la infección ( 162-164 ) . Los síntomas más comunes identificados en pacientes con infecciones leves son erupciones similares a sabañones (es decir, dedos de manos o pies con COVID) y petequias/erupciones purpúricas, mientras que los pacientes con infecciones graves experimentan síntomas como acroisquemia con cianosis en dedos de manos y pies, ampollas cutáneas , gangrena seca, erupción similar a la varicela y lesiones maculopapulares ( 162). Al igual que la COVID-19, las manifestaciones cutáneas del ARS dependen del momento y la gravedad de la exposición, que a menudo se evalúan mediante una escala graduada establecida por el Instituto Nacional del Cáncer ( 165 ). Los síntomas más comunes son también los menos graves, es decir, dermatitis aguda por radiación y eritema leve, y se observan en pacientes expuestos a dosis bajas de radiación. Estas complicaciones generalmente se presentan dentro de los 90 días posteriores a la exposición a la radiación ( 165 ). También pueden ocurrir telangiectasias inducidas por radiación, queratosis, úlceras, hemangiomas, hemorragias en astilla en el lecho ungueal distal, hiperpigmentación lentiginosa y fibrosis subcutánea grave. La exposición a altas dosis de radiación provoca síntomas graves, como descamación húmeda y ulceración ( 165). Es de destacar que estas lesiones u otras similares pueden ocurrir en el epitelio oral tanto en COVID-19 ( 166 , 167 ) como después de la exposición a la radiación ( 168 ). Al comparar las manifestaciones cutáneas relacionadas con COVID-19 y ARS, los síntomas asociados con ARS son más severos y duraderos. Los efectos tardíos se pueden ver meses o años después de la irradiación, mientras que las lesiones debidas a la infección por COVID-19 parecen sanar más rápidamente, generalmente en unos pocos días ( 161 , 169). Por otro lado, las complicaciones vasculares asociadas con la infección por COVID-19 se parecen mucho a las quemaduras leves por radiación que se observan en pacientes que han estado expuestos a dosis leves (no letales) de radiación. Tanto en la lesión cutánea por radiación leve como en la COVID-19, la lesión vascular puede contribuir aún más a la lesión de la piel y puede estar involucrado el daño a la vasculatura en las capas superiores de la piel ( 162 , 163 , 169 ).

Otras superposiciones sintomáticas entre COVID-19 y la exposición a la radiación incluyen: lesión renal aguda ( 72 , 170172 ), ya sea directa o relacionada con la coagulopatía, ya que las células del túbulo renal son un objetivo potencial para el SARS-CoV-2 ( 173 ); lesión hepática, aunque más grave y posiblemente fibrótica en la hepatitis por radiación ( 174 ) en comparación con la elevación generalmente leve de los niveles de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa que se observa en el 14–53 % de los pacientes con COVID-19 ( 175 ); y conjuntivitis ( 127 , 176 , 177 ), un efecto inmediato de la radiación con posibles efectos a largo plazo que incluyen degeneración macular y cataratas ( 178, 179 ). Se han observado problemas de fertilidad en individuos irradiados, y también existe preocupación con respecto a la fertilidad masculina en pacientes con COVID-19, ya que los receptores ACE2 también se expresan en los testículos, y algunos pacientes varones han informado molestias en el escroto. No obstante, aún no se ha encontrado el SARS-CoV-2 en el semen, y esta enfermedad aún puede ser demasiado nueva para identificar problemas de fertilidad ( 180 ). Se han documentado altas tasas de alopecia androgenética en pacientes hospitalizados con COVID-19, lo que lleva a la hipótesis de que el uso de terapia antiandrogénica (flutamida) puede ser un posible tratamiento para pacientes con COVID-19 ( 181 ).

Las coagulopatías inducidas por radiación (RIC) son parte del continuo de las secuelas de irradiación ( 134 , 182 , 183 ), con paralelos a DIC. La hemorragia, un sello distintivo de la DIC, se informó en el 60 % de las muertes en la población expuesta a la bomba atómica, acompañada de lesiones petequiales y trombocitopenia ( 184 ), y también se observó después ( 184 ), así como otros accidentes de radiación ( 185 , 186 ). Se observó prevalencia de tiempos prolongados de formación de coágulos, aumento de los niveles del complejo trombina-antitrombina III (TAT) y aumento de los niveles circulantes de nucleosomas/histonas (cNH) en la sangre de muestras clínicas irradiadas ( 134 ).). El dímero D no se ha informado en ninguno de los estudios de coagulopatía relacionada con la radiación, pero otras métricas utilizadas para predecir la coagulopatía por COVID-19 son similares a RIC. Aunque en muchos sistemas el daño por radiación es mucho más severo y crónico, en general, las similitudes observadas hasta ahora entre COVID-19 y ARS/DEARE pueden brindar información sobre los efectos tardíos de COVID-19, así como arrojar luz sobre posibles objetivos para el diagnóstico. , marcadores pronósticos y terapéutica.

Como se señaló, existen claros paralelismos entre la exposición a la radiación, que se sabe que actúa sistémicamente para causar daño, y el COVID-19, que se ha implicado en el daño de órganos que van desde el pulmón y el tracto GI hasta el corazón, el cerebro, los riñones y la vasculatura. De hecho, las características de la neumonitis inducida por radiación son similares a las de la neumonía intersticial por SARS-CoV-2 ( 187). Por lo tanto, no sorprende que se estén desarrollando varios tratamientos para la exposición a la radiación que podrían resultar eficaces para la COVID-19. Debido a que no es posible “combatir” la radiación en un sentido convencional, en la forma en que es posible desarrollar enfoques dirigidos directamente a un patógeno, los investigadores se han basado en cambio en modificar la respuesta del huésped a la lesión, para identificar terapias para abordar el daño causado por exposición a la radiación. En muchos casos, estos enfoques han funcionado al aprovechar la inmunidad innata del cuerpo, que a menudo está desregulada por la exposición a la radiación. Estos tratamientos se dividen en varias categorías generales, que incluyen antioxidantes, antiinflamatorios, antibióticos, antifibróticos, factores de crecimiento, terapias celulares y productos dirigidos a la vasculatura o el RAS. Es especialmente importante enfatizar la capacidad de reutilizar este tipo de medicamentos establecidos, algunos de los cuales ya están en uso clínico, para acelerar su uso en pacientes con infección por SARS-Cov-2. Estos diversos enfoques se considerarán por separado a continuación, de acuerdo con sus mecanismos de acción.

Factores de crecimiento

El COVID-19 se caracteriza por daños en los pulmones y la vasculatura, lo que reduce la oxigenación de la sangre. En una revisión de los efectos de la eritropoyetina (EPO), Ehrenreich et al . ( 188) señalaron que la EPO actúa sobre los tejidos más allá de la eritropoyesis; estos efectos podrían aplicarse en la lucha contra la patología del SARS-CoV-2. La EPO se produce en el cuerpo en respuesta a niveles bajos de oxígeno y, a corto plazo, se une a los receptores en el tronco encefálico para mejorar la ventilación mecánica. La EPO también actúa sobre las vías respiratorias y la vasculatura pulmonar para reducir la inflamación y promover la vascularización y se ha demostrado clínicamente que es neuroprotectora. Aunque en el momento de escribir este artículo no se han iniciado ensayos, se ha propuesto un ensayo aleatorizado controlado con placebo para la prueba de concepto. También se ha demostrado que la EPO acelera la expansión de los progenitores eritroides en modelos de irradiación en ratones ( 189 , 190 ). Galal et al . ( 191) describieron los efectos de la EPO más allá de la eritropoyesis, a través de la reducción del estrés oxidativo a través de la regulación al alza de los receptores antiinflamatorios. Estas actividades apuntan a posibles tratamientos para reducir la inflamación que contribuye a la lesión gastrointestinal, pulmonar o renal inducida por la radiación.

Leukine® (sargramostim o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, GM-CSF; Partner Therapeutics Inc., Lexington, MA) es uno de los tres factores de crecimiento de leucocitos aprobados por la FDA de EE. UU. para el tratamiento del ARS ( 192 ). Lang et al . ( 193 ) señalaron que, así como la estimulación del sistema inmunitario puede ayudar al cuerpo a combatir una infección viral o producir una respuesta inflamatoria nociva, la administración o la inhibición de GM-CSF pueden ser terapias útiles para la COVID-19. Los macrófagos pulmonares dependen de la producción alveolar de GM-CSF para su mantenimiento, y la administración de GM-CSF podría brindar protección contra la infección viral en las primeras etapas del ARDS y promover la reparación de tejidos. En el momento de escribir este artículo, el sargramostim se propone como tratamiento contra la COVID-19 en tres ensayos.7(NCT04400929, NCT04326920, NCT04411680). En cuanto a los efectos nocivos, el GM-CSF puede exacerbar la respuesta inflamatoria, provocando patologías pulmonares como las derivadas de la COVID-19. En este caso, la inhibición de GM-CSF podría reducir la expresión de las citoquinas proinflamatorias IL-1, IL-6 y TNF, proporcionando un enfoque múltiple para amortiguar un sistema inmunitario sobreestimulado. Los tratamientos con anticuerpos monoclonales dirigidos a GM-CSF o al receptor de GM-CSF que están en curso incluyen: otilimab (NCT04376684), gimsilumab (NCT04351243), lenzilumab (NCT04351152), TJM2 (NCT04341116) y mavrilimumab (NCT04397497, NCT04399980, NCT60944). Namilumab se está utilizando en la clínica en un programa de acceso ampliado. Los pacientes que reciben tratamiento en estos protocolos experimentales deberán ser monitoreados cuidadosamente debido al papel que juega GM-CSF en la homeostasis inmunológica.

Enfoques antioxidantes

El daño inducido por la radiación se caracteriza por aumentos en las especies reactivas de oxígeno (ROS) y estrés oxidativo ( 194196 ). Estos aumentos y la respuesta inflamatoria resultante pueden dañar otros tejidos sensibles ( 197-200 ) . Se ha demostrado que el antioxidante N-acetilcisteína (NAC) mitiga el daño inducido por la radiación en el tracto GI y mejora la supervivencia de 10 y 30 días en ratones que reciben irradiación abdominal total ( 201 ). La NAC también disminuyó el daño de la médula ósea fuera del campo y los niveles de ROS, lo que sugiere que el daño de la médula ósea contribuye a parte de la lesión GI inducida por la radiación. Debido a patrones similares de daño tisular, Corry et al.. planteó la hipótesis de que el daño pulmonar inducido por COVID-19 también podría mejorarse con el tratamiento con NAC ( 202 ). Esta hipótesis fue respaldada por un hallazgo anterior de que el tratamiento con NAC de pacientes con lesión pulmonar aguda y ARDS resultó en una reducción de la mortalidad ( 203 ). Actualmente, hay varios ensayos clínicos nacionales en curso para abordar el posible beneficio del tratamiento con NAC en pacientes con COVID-19 (NCT04374461, NCT04419025, NCT04370288 y NCT04279197).

Otro compuesto bajo investigación para COVID-19 es el antagonista del receptor H2 de histamina famotidina. Típicamente utilizado para tratar el reflujo ácido y la acidez estomacal, también se sabe que el medicamento tiene actividad antioxidante ( 204 ). Aunque es un candidato poco probable para tratar enfermedades virales, la famotidina llamó por primera vez la atención de los investigadores interesados ​​en reutilizar productos que ya tenían licencia ( 205 ). Los medicamentos genéricos y sin patente fueron de particular interés debido a su seguridad y asequibilidad, respaldados por extensos datos en humanos ( 206 ). Además, el análisis in silico sugirió que el fármaco podría ser útil como alternativa terapéutica en el COVID-19 ( 207). Los médicos han notado que los pacientes hospitalizados que tomaban el medicamento por otras indicaciones médicas parecían recuperarse de la COVID-19 mejor que aquellos que no tomaban el medicamento ( 208 ). Una revisión de más de 6000 expedientes de pacientes sugirió que el uso de famotidina condujo a una tasa de mortalidad de ~14 %, en comparación con el 27 % de quienes no habían tomado famotidina. Este hallazgo fue respaldado además por un análisis retrospectivo de pacientes con COVID-19 que recibieron el medicamento dentro de las 24 h posteriores al ingreso hospitalario, que mostró que su uso redujo el riesgo de intubación o muerte ( 209 ). Un mecanismo de acción sugerido de la famotidina es una acción directa sobre el receptor, lo que conduce a una mejor regulación de los mastocitos ( 210). Se están realizando ensayos clínicos prospectivos adicionales para analizar la eficacia del medicamento en pacientes con COVID-19 (NCT04370262, NCT04389567). Un artículo publicado recientemente ha sugerido que la famotidina es ineficaz; sin embargo, los autores afirman que “no cuestionamos que la famotidina pueda ayudar. Estamos diciendo que el mecanismo de acción no es antiviral”. 8 Esto es consistente con el principal mecanismo de acción antioxidante propuesto.

Los investigadores de radiación también han tratado de comprender los efectos protectores de la administración de famotidina, con respecto a la limitación del daño al ADN y la protección celular. Con estudios realizados in vivo , tanto en modelos de irradiación preclínica como en pacientes sometidos a radioterapia, se han demostrado los beneficios potenciales del fármaco. Se descubrió que la famotidina era radioprotectora en ratones a los que se les administró el fármaco antes de la irradiación, según lo evaluado por la formación de micronúcleos en las células de la médula ósea ( 211 , 212 ). El trabajo preclínico con leucocitos de ratón recolectados de animales irradiados documentó resultados consistentes, con reducciones en el daño del ADN en animales tratados con famotidina antes de la irradiación ( 213). La famotidina también redujo significativamente la linfocitopenia en pacientes con cáncer de próstata que recibieron el fármaco unas horas antes de someterse a radioterapia ( 214 ). En otro estudio, los pacientes con cáncer de próstata que recibieron dosis orales de famotidina dos veces al día durante su radioterapia condujeron a una reducción de las lesiones inducidas por la radiación en el tejido rectal normal ( 215 ). Estos hallazgos clínicos en pacientes con cáncer se basaron en trabajos anteriores que utilizaron muestras de sangre periférica tomadas de voluntarios sanos normales ( 216 ). En esos estudios, la sangre se irradió ex vivoen presencia o ausencia de vitamina C y famotidina. Los resultados del ensayo Comet sugirieron que la presencia de famotidina protegía de la apoptosis inducida por radiación, con un factor de reducción de dosis estimado de 1,5. Los efectos protectores del fármaco mencionados anteriormente sugieren que el fármaco puede tener un efecto antioxidante y la capacidad de eliminar los radicales libres, un mecanismo que justificaría el uso clínico del fármaco para la COVID-19.

Enfoques antiinflamatorios

La COVID-19 grave se caracteriza por una tormenta de citocinas, indicativa de una respuesta inmunitaria hiperactiva a la infección ( 217 ). Debido a que los niveles elevados de citocinas proinflamatorias se asocian con una alta morbilidad y mortalidad, se han propuesto varios enfoques para modular la respuesta inflamatoria. Específicamente, COVID-19 da como resultado niveles elevados de IL-6 en suero ( 217 ). El antagonista del receptor de IL-6, tocilizumab (Actemra®, Genentech, San Francisco, CA), indicado para la artritis reumatoide, también se ha propuesto para mejorar el daño tisular inducido por la radiación y ha demostrado eficacia para disminuir la tormenta de citoquinas que resulta de la inmunoterapia contra el cáncer. ( 218). En los primeros estudios clínicos publicados para evaluar el impacto potencial del tratamiento con tocilizumab en COVID-19, Somers et al . ( 219 ) realizaron un ensayo del fármaco en un solo lugar en 154 pacientes con COVID-19 con ventilación mecánica. Los tratamientos dieron como resultado un menor riesgo de muerte, aunque aumentó la tasa de superinfecciones. Antinori et al . ( 220 ) señalaron el riesgo de una infección secundaria por Candida del tratamiento con tocilizumab y, por lo tanto, sugirieron que el fármaco solo se use en ensayos clínicos bien diseñados. Actualmente, se ha incluido un grupo de tratamiento con tocilizumab como parte del ensayo Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) de la Universidad de Oxford, 9cuyos resultados no han sido puestos a disposición en el momento de escribir este artículo. En un estudio que analizó el efecto del fármaco en pacientes en estado crítico, el tratamiento mejoró la oxigenación y los recuentos sanguíneos ( 221 ). Además, otro anticuerpo anti-receptor de IL-6, sarilumab (Kevzara®; Regeneron Pharmaceuticals Inc., Tarrytown, NY y Sanofi, París, Francia) también está bajo consideración clínica en más de 10 ensayos registrados como tratamiento para la etapa tardía Pacientes con COVID-19.

La dexametasona es un corticosteroide genérico, que está autorizado para una amplia gama de indicaciones, incluidas la artritis, las reacciones alérgicas y los trastornos del sistema inmunitario. Se ha demostrado que la dexametasona reduce el daño multiorgánico, incluida la lesión pulmonar, en ratas que han estado expuestas a radiación localizada ( 222 ). En modelos de primates no humanos (NHP) de lesión pulmonar inducida por radiación, la dexametasona se ha utilizado como un componente del manejo médico, donde se administra cuando hay un aumento en la frecuencia respiratoria sin sedación, lo que sugiere dificultad respiratoria ( 138 , 223 , 224 ). Este uso del fármaco es similar a su uso clínico para la disnea ( 225). En estos estudios de NHP, el tratamiento con dexametasona redujo la frecuencia respiratoria elevada, la densidad pulmonar, el derrame pleural y la neumonitis, lo que condujo a mejores resultados. El tratamiento con dexametasona también se ha incluido como brazo en el ensayo RECUPERACIÓN ( 226), donde se ha demostrado que su uso reduce la mortalidad por COVID-19 del 40,7 % al 29 % entre los pacientes que requirieron ventilación mecánica invasiva, pero no pareció conferir un beneficio a los pacientes hospitalizados que recibieron solo oxígeno. Estos datos sugieren que el tratamiento con corticosteroides solo puede ser efectivo si el sistema inmunitario está sobreestimulado hasta el punto de causar un daño significativo. El Grupo de Trabajo de Evaluación Rápida de Evidencia para Terapias de COVID-19 de la OMS realizó un metanálisis de siete ensayos aleatorios y concluyó que los corticosteroides sistémicos redujeron la mortalidad por todas las causas a los 28 días ( 227). Otro tratamiento que ha demostrado mejorar la supervivencia en un modelo de ratón con lesión pulmonar inducida por radiación es BIO 300 (Humanetics Corp., Edina, MN), que es una nanosuspensión del isoflavonoide de soya, genisteína. En ratones, la administración de BIO 300 mejoró la supervivencia y redujo otras morbilidades causadas por la irradiación pulmonar ( 228 ). Aunque la genisteína tiene actividad antiviral ( 229231 ), también puede ser útil para prevenir el daño pulmonar inducido por la radiación. Se cree que la genisteína actúa mediante la inactivación de NF-κB ( 232), y dado que se ha demostrado que la inhibición de NF-κB reduce la inflamación en un modelo de ratón de COVID-19, podría ser eficaz para tratar las complicaciones pulmonares causadas por la infección por SARS-CoV-2. Humanetics ha anunciado el inicio de un ensayo clínico en pacientes con COVID-19 dados de alta, para determinar si el tratamiento con el producto oral BIO 300 puede reducir la fibrosis pulmonar tardía y mejorar la calidad de vida en pacientes que se están recuperando de la infección (NCT04482595).

Dado que la enfermedad autoinmune, la artritis reumatoide (AR) es causada por una respuesta inmunitaria hiperactiva que se dirige al tejido articular normal, no sorprende que se estén considerando enfoques que han demostrado beneficios en la AR para COVID-19. Por ejemplo, se ha propuesto como posible tratamiento la anakinra (Kineret®; Swedish Orphan Biovitrum AB, Estocolmo, Suecia), un antagonista específico del receptor de IL-1. De manera similar, se informó que la anakinra reduce la inflamación vascular en un modelo de exposición a la radiación en ratones ( 233 ). En ese estudio, la administración del fármaco durante dos semanas después de la irradiación redujo la expresión de mediadores inflamatorios como la procaspasa y la caspasa-1. En un informe de caso temprano de Italia, los médicos describieron a un paciente gravemente enfermo que fue tratado con éxito con anakinra ( 234). Desde entonces han seguido otros estudios; de hecho, King et al . han descrito diez ensayos clínicos en curso que tienen como objetivo la hiperinflamación. Está claro que se están probando muchos regímenes de dosificación diferentes y que la mayoría de estos estudios más pequeños (<400 pacientes) deben considerarse preliminares, pero los datos que surjan de estos estudios podrían conducir a estudios a mayor escala con tratamientos más uniformes. Se han publicado los resultados de algunos de estos estudios de anakinra. En el estudio anakinra-COVID realizado en Francia, el 25 % de los pacientes tratados con anakinra requirieron ventilación mecánica invasiva o fallecieron, frente al 44 % de los controles históricos del mismo hospital ( 235). En otro pequeño estudio de cohorte retrospectivo de Italia, parte del estudio Biobanco COVID-19, los pacientes tratados con anakinra mostraron una mejora en los parámetros respiratorios (menor necesidad de oxígeno suplementario, mejor relación PaO 2 /FiO 2 ) y reducciones en el marcador inflamatorio, C -proteína reactiva.

Enfoques antifibróticos

La inflamación pulmonar causada por la radiación puede progresar a fibrosis en etapas posteriores de la lesión, causando dificultad para respirar y reducción de la saturación de oxígeno en la sangre. Los medicamentos actualmente aprobados para tratar la fibrosis pulmonar incluyen nintedanib (OFEV®; Boehringer Ingelheim, Ingelheim am Rhein, Alemania) y pirfenidona (Esbriet®; Genentech). Nintedanib es un inhibidor de la tirosina quinasa aprobado para la fibrosis pulmonar idiopática. Usando un modelo de ratón de irradiación localizada, los investigadores demostraron que nintedanib protegía contra la fibrosis a largo plazo, detectada microscópicamente 39 semanas después de la irradiación ( 236 ). De manera similar, los estudios mostraron protección en un modelo de ratón de irradiación torácica por tratamiento con pirfenidona ( 237). En términos de COVID-19 y su progresión, se observó que los pacientes que experimentaron SDRA grave a menudo presentan fibrosis pulmonar posterior ( 238 ). Aunque los tratamientos antiinflamatorios podrían prevenir la enfermedad en etapa tardía, no se sabe si este será el caso de COVID-19. Por ello, los autores proponen que los antifibróticos, como los descritos anteriormente, se estudien en ensayos clínicos. En un estudio clínico (NCT04338802), los pacientes serán aleatorizados en un grupo de tratamiento de control con placebo o nintedanib, y en otro, se estudiará la seguridad y eficacia de la pirfenidona en pacientes con infección por SARS-CoV-2 (NCT04282902). De manera similar, imatinib (Gleevec®; Novartis, Basilea, Suiza), autorizado para la leucemia mieloide crónica, 10y que anteriormente se demostró que aumenta el tiempo de supervivencia de los ratones irradiados al retrasar la enfermedad pulmonar, se ha sugerido como tratamiento para la COVID-19 ( 239 ). Se planean varios ensayos clínicos (NCT04357613) o reclutamiento (NCT04394416) de pacientes para estudiar el fármaco como posible tratamiento para la enfermedad.

La pentoxifilina es otro fármaco que podría reutilizarse como tratamiento para el COVID-19. Con licencia original para tratar el dolor en personas que sufren de claudicación intermitente (enfermedad arterial periférica), 11 la pentoxifilina mejora el flujo sanguíneo, lo que aumenta la oxigenación de los tejidos. También se ha demostrado que inhibe la síntesis de citoquinas proinflamatorias, específicamente TNF-α ( 240 ). Se ha demostrado que la pentoxifilina reduce la lesión fibrovascular inducida por la radiación en modelos animales ( 241 ) y en la clínica ( 242 ). Debido a estas actividades antifibróticas (y antiinflamatorias), se ha propuesto la pentoxifilina como posible preventivo de las complicaciones de la COVID-19 ( 243) y se evaluará en un ensayo clínico (NCT04433988). Otro impulsor de la fibrosis pulmonar, el TGF-β ( 244 ), presenta un objetivo potencial para la prevención de la fibrosis pulmonar en pacientes con COVID-19 ( 245 ). Por ejemplo, un producto de ARNm antisentido que se dirige a la producción de TGF-β2, OT-101 (Mateon Therapeutics, San Francisco, CA), se encuentra en ensayos de fase 3 para varios tipos de cáncer y se ha propuesto como tratamiento para la COVID-19 ( 246 ). Dada la probable participación de TGF-β en la progresión de COVID-19, un producto preclínico anti-TGFβ receptor 1, IPW5371 (Innovation Pathways, Palo Alto, CA) también puede ser un candidato prometedor para tratar el pulmón inducido por COVID-19. fibrosis, ya que se ha demostrado previamente que reduce la fibrosis y mejora la supervivencia en un modelo de ratón de exposición a la radiación (247 ).

Enfoques dirigidos a RAS

En las primeras etapas de la pandemia, quedó claro que un método por el cual el virus SARS-CoV-2 obtuvo acceso a la maquinaria celular interna fue a través del receptor ACE2, cuya expresión es más frecuente en las células epiteliales alveolares pulmonares ( 248 ). Este hallazgo fue similar al SARS-CoV, que también usó el receptor ACE2 para ingresar a las células ( 249). Por lo tanto, los tratamientos iniciales considerados para los pacientes fueron los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o los bloqueadores de los receptores de tipo II de la angiotensina (ARB). Debido a que muchos medicamentos, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEI), son genéricos y están ampliamente disponibles, representan una opción valiosa en los medicamentos reutilizados. Los beneficios claros incluyen bajo costo, riqueza de experiencia clínica, datos humanos establecidos y efectos secundarios mínimos. Durante las etapas iniciales de la respuesta a la COVID-19, se pensó que las personas que actualmente toman medicamentos antihipertensivos podrían tener un mayor riesgo de infección y, por lo tanto, su uso debería suspenderse en pacientes con COVID-19 ( 250 , 251). En un gran estudio retrospectivo de más de 12 000 pacientes, se consideró la relación entre el uso previo de IECA y los resultados de los pacientes después de la infección, y se descubrió que no había correlación entre el uso previo de medicamentos para la hipertensión y el riesgo de COVID-19 ( 252 ).

Además, se hizo evidente que ciertos segmentos de la población tenían más probabilidades de tener formas más graves de enfermedad y una propensión a desarrollar ARDS. Estos individuos incluyeron aquellos con enfermedades cardiovasculares, diabetes e hipertensión, todos los cuales tienen asociaciones con aspectos desregulados de RAS ( 253 ). Otros estudios más sugirieron que estos medicamentos deberían considerarse como un tratamiento potencial debido a sus múltiples efectos (p. ej., antiinflamatorio, antioxidante y antifibrótico) ( 254 ). Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de evaluar tanto los agonistas como los antagonistas de la angiotensina para la COVID-19 ( 255). En un estudio, se reclutaron pacientes con COVID-19 e hipertensión para explorar si el uso de tratamientos con IECA o antagonistas de los receptores de angiotensina afectaría la gravedad y la progresión de la infección ( 256 ). Como biomarcador de eficacia, también se evaluaron los niveles séricos de IL-6 y los recuentos de células T circulantes. Se descubrió que ambos tratamientos aumentan las células T, disminuyen la carga viral y los niveles de IL-6, y reducen la gravedad del curso de la enfermedad. Por ello, se recomendó mantener los tratamientos con IECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes con COVID-19.

De manera similar, la comunidad de radiación ha establecido el papel que los productos dirigidos a RAS pueden desempeñar en la progresión de las lesiones de órganos inducidas por radiación, principalmente los pulmones y los riñones. Muchos estudios han demostrado la capacidad de los productos ACEI para tratar las lesiones pulmonares inducidas por la radiación. Realizado principalmente en modelos de lesiones en ratas, se descubrió que los IECA aumentan la supervivencia y disminuyen el daño pulmonar, renal y vascular ( 257 , 258 ). Estos hallazgos fueron consistentes en diferentes métodos de exposición a la radiación, como TBI más trasplante de médula ósea (BMT), irradiación pulmonar de todo el tórax (WTLI) o irradiación corporal parcial (PBI) con un porcentaje de la médula ósea preservada usando protección ( 259). La mitigación de las lesiones pulmonares y renales se determinó mediante la evaluación de los marcadores circulantes de daño renal (p. ej., nitrógeno ureico en sangre y creatinina) y la tomografía computarizada de los pulmones en animales irradiados. En un modelo de rata irradiada, captopril y fosinopril aumentaron la supervivencia después de 11 Gy (TBI con BMT) y redujeron la lesión pulmonar ( 257 ). De manera similar, se descubrió que lisinopril mitiga el daño renal ( 260 ) y pulmonar ( 259 ) después de dosis altas de PBI en ratas adultas y mejora la supervivencia en ratas jóvenes y geriátricas ( 38 ). Enalapril mitigó la lesión y mejoró la supervivencia en un modelo de rata WTLI, incluso cuando se inició 35 días después de la irradiación ( 261). El captopril, administrado en un modelo de TBI, mejoró la supervivencia, aunque ese beneficio disminuyó cuando se combinó con un traumatismo cutáneo ( 262 ). Finalmente, el ramipril mitigó el daño inducido por la radiación en la médula espinal ( 263 ). En otros modelos preclínicos de lesión por radiación, la angiotensina (1–7) [A(1–7)], un componente del RAS mencionado anteriormente, también se ha estudiado por su capacidad para mejorar la supervivencia en roedores irradiados ( 264 , 265 ). Estos péptidos, que se ha demostrado que alteran la actividad en muchos tipos de células, aceleraron la recuperación de la médula ósea en ratones que recibieron TBI y también mejoraron el nadir plaquetario en los animales ( 264). En estudios posteriores, los péptidos de angiotensina, incluso cuando se administraron días después de la irradiación letal, mejoraron la supervivencia de los ratones y redujeron el tiempo de sangrado ( 265 ).

Enfoques dirigidos a la vasculatura

La capacidad del virus para infectar y desregular directamente las células endoteliales ( 41 ) es la fuerza impulsora detrás de las coagulopatías y trombosis vasculares observadas en pacientes con COVID-19. Además de los efectos vasculares que resultan de la infección viral directa, se ha encontrado que los pacientes con COVID-19 tienen niveles más altos de VEGF en comparación con los controles sanos ( 266 ). El VEGF elevado podría aumentar aún más la permeabilidad de los vasos, lo que provocaría algunos de los síntomas observados en los pacientes. Además, los estudios han implicado a VEGF como un objetivo para la intervención terapéutica en ARDS ( 267). Al momento de escribir este artículo, se están planificando o reclutando varios ensayos clínicos de pacientes con COVID-19 para evaluar la eficacia potencial de bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado de vida prolongada anti-VEGF, como tratamiento para COVID-19- ARDS asociado (NCT04275414, NCT04344782, NCT04305106). También conocido como Avastin®, el mecanismo de acción del fármaco es unirse al VEGF extracelular y evitar su interacción con su receptor en las células endoteliales ( 268 ).

Se sabe desde hace mucho tiempo que la exposición a la radiación conduce a un deterioro vascular, lo que se cree que explica la disfunción multiorgánica que provoca ( 121 ). Muchos enfoques clínicos prometedores que se dirigen a la vasculatura podrían tener un efecto sobre el daño inducido por la radiación. VEGF también representa una molécula que está involucrada en la exposición a la radiación y, por lo tanto, es un objetivo para reducir los efectos negativos. Por ejemplo, se ha demostrado que los niveles de VEGF aumentan en ratones después de la irradiación ( 269 , 270 ), y los niveles elevados del factor de crecimiento se han implicado en el desarrollo de necrosis de tejido normal inducida por radiación ( 271 ). Se ha demostrado que los anticuerpos anti-VEGF (bevacizumab) mitigan la necrosis por radiación en cerebros de ratones ( 272) y en ratas que se sometieron a radiocirugía con bisturí gamma ( 273 ), y bevacizumab se ha utilizado en la clínica para lesiones por radiación, donde se descubrió que reduce la necrosis en pacientes con carcinoma nasofaríngeo que recibieron radioterapia ( 274 ).

A medida que se continúan realizando observaciones en pacientes con COVID-19, se ha hecho evidente que la DIC puede ser responsable de muchas de las complicaciones que se han observado ( 275278 ). Esta condición, que se caracteriza por el desarrollo y la circulación de pequeños coágulos de sangre, puede provocar el bloqueo de pequeños vasos. Como efecto secundario, el consumo anormal de plaquetas puede, a su vez, provocar trombocitopenia y hemorragia ( 279 ). En varios modelos animales de exposición letal a la radiación, incluidos los hurones ( 280 ) y los minipigs de Yucatán ( 281), ha habido evidencia de DIC, tanto en los primeros días después de la irradiación como en el momento de la muerte. Se cree que la CID podría contribuir a la mortalidad humana inducida por la radiación ( 50 ), ya que se ha observado clínicamente hemorragia en el momento de la muerte en pacientes irradiados. Un hallazgo importante en las autopsias de seres humanos que han muerto por exposición a la radiación ( 282 ) es que a menudo se produce un sangrado generalizado en los tejidos como resultado de la CID. Las anomalías de la coagulación también han surgido claramente como un sello distintivo clave de las infecciones por COVID-19 ( 283 ). Además de las trombosis ( 284), también se ha observado trombocitopenia en algunos pacientes que experimentan infección por COVID-19. En un estudio realizado en China con más de 1000 pacientes, el 36,2 % presentaba trombocitopenia, hallazgo que era mayor en los casos más avanzados ( 98 ). Esta asociación de recuento bajo de plaquetas con la infección también está respaldada por un metanálisis en el que se examinaron los datos de nueve estudios, en los que participaron casi 1800 pacientes ( 71). Esos investigadores encontraron que los recuentos de plaquetas eran mucho más bajos en pacientes con enfermedad grave y concluyeron que estos recuentos reducidos podrían indicar un mayor riesgo de mortalidad. Se postula que la infección por SARS-CoV-2 conduce a este estado plaquetario desregulado a través de varias vías causales diferentes, incluida una reducción en la producción de plaquetas debido a la pérdida de progenitores y la inhibición del crecimiento, mayor eliminación debido a la evolución de autoanticuerpos y aumento de la producción de plaquetas. consumo de plaquetas debido a una lesión pulmonar, lo que conduce a la activación plaquetaria y la formación de microtrombos ( 284 ).

Al igual que la COVID-19, se sabe que la exposición a la radiación, especialmente la lesión cerebral traumática, conduce a una reducción de los niveles de plaquetas. Se ha postulado que esta trombocitopenia desempeña un papel importante en las muertes por exposición ( 282 ). Para abordar esta manifestación de lesión por radiación, se han probado medicamentos que promueven la producción de plaquetas y están aprobados por la FDA para otras indicaciones [p. ej., púrpura trombocitopénica inmune (ITP)] para ver si pueden mitigar el daño y mejorar la supervivencia. Esto ha incluido estudios preclínicos y clínicos de medicamentos como Nplate® (Amgen, Thousand Oaks, CA) ( 6 , 285 ) y Promacta® (Novartis) ( 286 , 287). Aunque hay un informe de caso que documenta el uso de Promacta para tratar a un paciente con COVID-19 que presentó síntomas de PTI mientras estaba hospitalizado ( 288 ) y respondió bien al tratamiento, no parece que estas terapias se hayan intentado a una escala más amplia hasta el momento. . Esto puede deberse al delicado equilibrio entre trombocitopenia y trombosis en estos pacientes; el momento de las intervenciones es crucial para su eficacia o detrimento. Según informes de casos, se ha administrado heparina como medio para contrarrestar la hipercoagulación ( 289 ), y la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia ahora recomienda el uso de heparina para todos los pacientes con COVID-19 ( 290). Claramente, las decisiones clínicas sobre el uso de tratamientos que mejoran los recuentos de plaquetas o buscan reducir la coagulación son complejas, y el uso de este tipo de tratamientos representa un área de gran interés. También se ha demostrado que TP508, un péptido de 23 aminoácidos que es una forma truncada de protrombina humana, mitiga la lesión tisular normal por radiación y aumenta la supervivencia en un modelo de TBI de ratón (LD100/15) ( 291 ). En estudio en una serie de otros modelos preclínicos [p. ej., isquemia ( 292 ) y lesiones musculoesqueléticas ( 293 ), y en ensayos clínicos para tratar las úlceras del pie diabético ( 294 )], se ha demostrado que TP508 mejora la reparación de tejidos al dirigirse a las células endoteliales ( 292). Este producto se encuentra en pruebas preclínicas tempranas como tratamiento para COVID-19 12 porque se dirige a la vasculatura como su principal mecanismo de acción y tiene una capacidad generalizada para mitigar el daño tisular.

Las estatinas como tratamiento común para la lesión vascular

Las estatinas representan otra área de superposición de tratamientos farmacológicos entre la radiación y la COVID-19 ( 295 , 296 ). Además de un efecto antiinflamatorio, las estatinas pueden modificar la entrada de virus en las células, induciendo la autofagia de las células infectadas o alterando la activación de la cascada de la coagulación ( 297 ). Los estudios in silico sugieren que las estatinas poseen actividad antiviral directa mediante el bloqueo de la infectividad ( 298 ) y se ha demostrado que aumentan los niveles de ACE2 ( 299 ) y protegen contra el ARDS ( 300 ).

En ensayos clínicos de pacientes con COVID-19, se sugirió que los beneficios observados superan su riesgo potencial ( 301 ). Un estudio retrospectivo de pacientes tratados con estatinas por otras indicaciones mientras estaban hospitalizados con COVID-19 mostró un menor riesgo de mortalidad ( 302 ). En modelos animales de lesión por radiación, las estatinas han demostrado mitigar el daño en los tejidos normales. Se ha demostrado que la simvastatina, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa con uso clínico generalizado, mitiga la lesión pulmonar en un modelo de ratón con dosis altas de irradiación torácica ( 303 ) y protege el tracto GI, la médula ósea ( 304 ) y las glándulas salivales ( 305 ) . De manera similar, la atorvastatina limita el daño cardíaco inducido por la radiación en un modelo de rata ( 306) y lesión renal en ratones ( 308 ).

Quizás lo más significativo, en términos de superposición con un mecanismo de acción principal involucrado en COVID-19, se ha demostrado que la atorvastatina induce una respuesta protectora en células endoteliales de vena umbilical humana irradiadas (HUVEC) ( 308 ). El tratamiento de HUVEC con atorvastatina disminuyó la apoptosis celular inducida por la radiación, que se cree que está impulsada por la regulación al alza de la trombomodulina y la activación de la proteína C. Finalmente, la lovastatina, cuando se administró después de dosis altas de irradiación en un modelo de ratón WTLI, aumentó la supervivencia, redujo los niveles de macrófagos y linfocitos en el pulmón y disminuyó el colágeno ( 309 ). La proteína C activada (APC) ha sido probada por su capacidad para mitigar las lesiones por radiación ( 310) y ahora se ha propuesto como terapia para la disfunción vascular y la trombosis anormal (p. ej., DIC) observada en pacientes con COVID-19 ( 311 ). La capacidad de APC para regular a la baja la inflamación y generar trombina indica su potencial para reducir la inflamación y limitar la lesión isquémica en todo el cuerpo.

Tratamientos antibióticos para la radiación o infección por SARS-CoV-2, más allá de las propiedades antibacterianas

Dada la necesidad de evaluar rápidamente los tratamientos potenciales, muchos médicos han recurrido a los antibióticos, que tienen la ventaja de los datos de seguridad y la experiencia clínica. Varias clases de antibióticos, que tienen actividad contra infecciones bacterianas secundarias y tienen propiedades antiinflamatorias y antivirales, se han sugerido como tratamientos potenciales para COVID-19. Los modelos in silico y otros estudios predictivos indican la eficacia de los compuestos aminoglucósidos como la estreptomicina ( 312 ); tetraciclinas, como doxiciclina ( 313 , 314 ) y eravaciclina ( 312 ); antibióticos macrólidos, como azitromicina ( 315 ); estreptograminas, como la quinupristina ( 316); antibióticos ionofóricos de poliéter, como salinomicina ( 317 ); y glicopéptidos, tales como teicoplanina. Se descubrió que la teicoplanina, un fármaco que se usa para tratar las infecciones por estafilococos, es eficaz contra el MERS y se prevé que también sea eficaz contra el SARS-CoV-2 ( 318 , 319 ). Había esperanza de que la azitromicina, en combinación con la hidroxicloroquina ( 320 ), pudiera ser eficaz para reducir la gravedad de las infecciones por SARS-CoV-2 ( 321 ). Se cree que el fármaco, comúnmente utilizado para tratar infecciones respiratorias y de otro tipo, fortalece las respuestas antivirales mediadas por interferón ( 315 ). Desafortunadamente, los estudios clínicos no proporcionaron evidencia de la eficacia del fármaco ( 322). Por el contrario, algunos estudios sugieren un beneficio limitado del uso de antibióticos, ya sea solos o combinados ( 323 ) tanto en niños como en adultos con COVID-19 ( 324 ), y otras investigaciones sugieren que el uso de algunos antibióticos en realidad podría empeorar la progresión de la enfermedad ( 325 ).

Al igual que con COVID-19, se ha observado la eficacia de los antibióticos, fuera de su impacto antibacteriano normal, en la mitigación de las lesiones de tejido normal por radiación. Se llevó a cabo una selección in vitro de una amplia gama de agentes antimicrobianos para determinar si alguna de estas moléculas podría usarse como mitigador de la lesión por radiación. En un examen que utilizó células progenitoras hematopoyéticas en un ensayo de supervivencia clonogénico, se identificó la tetraciclina como un mitigador significativo ( 326 ). En otro in vitroEn la pantalla de linfocitos de ratón, se identificaron dos clases de antibióticos, tetraciclinas y fluoroquinolonas (10 moléculas diferentes), como posibles mitigadores de la radiación, que los autores atribuyeron a estar separados de sus propiedades antibacterianas. De estos mitigadores potenciales, la tetraciclina mostró eficacia en un modelo de supervivencia en ratones TBI y la extracción de datos adicional confirmó estos hallazgos anteriores ( 327 ). El impacto previsto de las quinolonas en la mitigación de las lesiones por radiación no fue sorprendente, dado que estudios anteriores en ratones mostraron que la ciprofloxacina, la esparfloxacina y la clinafloxacina podrían mejorar las unidades formadoras de colonias en la médula ósea y los recuentos de glóbulos blancos en ratones irradiados ( 328). De manera similar, un estudio publicado en 1961 mostró que la presencia de clortetraciclina en el alimento para roedores disminuyó la muerte por rayos X en ratones ( 329 ). En estudios más recientes, se descubrió que las fluoroquinolonas, como la ciprofloxacina y la levofloxacina, así como la doxiciclina y la neomicina, aumentan el tiempo medio de supervivencia en ratones expuestos a dosis letales de radiación. La doxiciclina y la neomicina también mejoraron la supervivencia del día 30 en los animales ( 330 ). En otro trabajo, también se demostró que la ciprofloxacina, un antibiótico notable por su eficacia en el tratamiento de la neumonía bacteriana y otras infecciones, mejora la supervivencia después de la exposición a la radiación in vivo e in vitro. En estudios que utilizaron células mononucleares de sangre periférica, la ciprofloxacina protegió contra la exposición a la radiación al inhibir la fosforilación de p53 y aumentar la producción de Bcl-2 ( 331 ), y también se demostró que aumenta la supervivencia en un modelo de ratón con TBI ( 332 ).

Terapias Celulares

El desarrollo y uso de terapias celulares, tanto en la clínica de oncología ( 333 ) como en un tratamiento de radiación ( 334 , 335 ), ha sido durante mucho tiempo un enfoque de interés. En particular, se ha demostrado que las células madre mesenquimales (o estromales) (MSC) mitigan los efectos de la lesión pulmonar inducida por radiación ( 336 , 337 ). Las células madre, así como las vesículas extracelulares, también se están considerando como un medio para tratar las lesiones causadas por el SARS-CoV-2 ( 338 ). Específicamente, las MSC derivadas de diversas fuentes están en estudio para tratar las lesiones pulmonares en pacientes con COVID-19 ( 339 ). Estas fuentes incluyen la médula ósea ( 340 ), el cordón umbilical ( 341), tejido adiposo ( 342 ), sangre periférica y placenta. Los primeros trabajos informados indican que el uso de MSC en pacientes es seguro y su uso es efectivo para mejorar los resultados funcionales pulmonares ( 343 ). Hay más de 30 ensayos clínicos en todo el mundo en los que estas células se están utilizando como tratamientos para el COVID-19 ( clinicaltrials.gov ). De hecho, varias terapias celulares que están bajo investigación activa para su desarrollo como mitigadores de lesiones de tejidos normales por radiación también se muestran prometedoras como terapias en ensayos con pacientes de COVID-19. Estos ensayos incluyen aquellos para células expandidas de placenta (PLX) 13 y células progenitoras adultas multipotentes (Multi-Stem®; Athersys® Inc., Cleveland, OH). 14

La mayoría de las infecciones por SARS-CoV-2 son asintomáticas o sintomáticamente leves y no requieren hospitalización. Sin embargo, al momento de escribir este artículo, hay más de 50 millones de infecciones confirmadas en todo el mundo, con más de 9 millones de casos confirmados solo en los EE. UU., de los cuales cientos de miles han requerido hospitalización y más de 225 000 han muerto. Si bien los factores del huésped, como las comorbilidades, la edad y posiblemente la genética, están fuertemente asociados con la gravedad de la enfermedad, está claro que la patología de la COVID-19 grave se caracteriza por una respuesta inflamatoria desregulada, la llamada «tormenta de citoquinas», junto con una respuesta trombótica que involucra niveles elevados de dímero D y coagulopatías que van desde trombos de vasos pequeños hasta DIC. La tormenta de citoquinas se manifiesta a través de altos niveles de citoquinas proinflamatorias como IL-1β, IL-6, IL-18, y TNFα. Los efectos sistémicos acumulativos de la respuesta hiperinflamatoria y la actividad trombótica desregulada pueden conducir al fallo multiorgánico y la muerte. Ante la ausencia actual de intervenciones profilácticas efectivas, se necesitan con urgencia terapias capaces de alterar beneficiosamente estos procesos desregulados y apoyar la recuperación.

Una característica llamativa de la desregulación inmunitaria, la progresión de la enfermedad y los mecanismos de daño orgánico en COVID-19 es su similitud con las respuestas biológicas a la exposición a la radiación ionizante en dosis suficientemente altas para causar ARS (>2 Gy en humanos). La similitud de las respuestas inflamatorias y los daños a los órganos causados ​​por la COVID-19 y la radiación ofrece una oportunidad para posibles intervenciones de la COVID-19. Hay una gran cantidad de datos (detallados anteriormente) y una amplia experiencia en el campo de la biología de la radiación para el desarrollo de mitigadores de radiación que se enfocan en la desregulación inducida por la radiación de la inflamación, la fibrosis pulmonar y el daño vascular que puede conducir a una falla multiorgánica y muerte en una moda similar a la vista en COVID-19. Muchos de estos agentes se encuentran actualmente en niveles preclínicos de desarrollo, pero varios ya tienen licencia como mitigadores de radiación y están aprobados por la FDA para su uso en humanos (Neupogen®, Neulasta®, Leukine®), o han demostrado seguridad en ensayos clínicos en humanos para otras indicaciones y, por lo tanto, están bien preparados para una posible traducción a COVID- 19 indicaciones. Finalmente, quizás en la definición más verdadera de la superposición entre la radiación y el COVID-19, se encuentra la propuesta novedosa (y, sin embargo, de la “vieja escuela”) de que la radioterapia de dosis baja (LDRT), que involucra la exposición del tórax del paciente, puede tienen eficacia para contrarrestar las infecciones pulmonares, incluidas las causadas por la infección por SARS-CoV-2. Este concepto se basa en estudios sobre el uso de la exposición a la radiación a principios del siglo XX, antes de la llegada de los antibióticos modernos, en los que la radiación se usaba para tratar neumonías causadas por infecciones bacterianas o virales (344 ). Esta propuesta de tratamiento, sin embargo, no está exenta de polémica. Ya se han publicado numerosos editoriales y comentarios ( 345352 ) y, sin duda, continuará la discusión en torno a esta modalidad de tratamiento. No obstante, no se considera que la LDRT sea un mitigador potencial del daño por radiación de dosis alta al pulmón y, por lo tanto, este tratamiento generalmente queda fuera del alcance de la revisión actual.

Si bien la experiencia médica en los campos de enfermedades infecciosas, neumología, inmunología, reumatología y hematología son caminos críticos en la búsqueda de intervenciones terapéuticas para el COVID-19, la superposición sustancial en la patobiología entre el COVID-19 y el ARS presenta la posibilidad de traducir fácilmente, potencialmente intervenciones farmacológicas de alto impacto que se evaluaron y/o desarrollaron originalmente para mitigar las lesiones por radiación en humanos. Del mismo modo, es posible que, dada la amplia gama de nuevos enfoques de tratamiento que se están considerando para su posible eficacia en las infecciones por COVID-19, algunos de estos algún día podrían reutilizarse para su uso como contramedidas médicas de radiación.

En memoria

Un amigo y colega del NIAID, el Coronel (retirado) y el Dr. David Barillo fallecieron debido a complicaciones del COVID 19 el 11 de agosto de 2020. David fue un importante mentor y una voz en la comunidad en el área de la radiación cutánea lesiones (como Director Médico de Argentum), debido en parte a su carrera dedicada a la atención de heridos en combate, y como cirujano de quemaduras por plomo. Su gran personalidad, pasión por la ciencia y dedicación para salvar vidas será extrañada por todos los que tuvieron la suerte de conocerlo.